衰老时钟的背后 | 我们为什么会变老（下）
上周谈到的有关衰老的两个问题大家还记得吗？（不记得的可以点此复习）当然，相比于“为什么会变老”，大家可能对下面的问题更关心：控制生物寿命的机制是什么，是否有延长寿命的方法呢？
（图片来源：veer图库）
生物的寿命，有个“闸门”
在前面，我们已经提到使生物衰老的各种机制，包括DNA和蛋白质分子的受损、受损产物的积累、自由基的破坏作用、端粒的缩短、分子之间的交联等。它们犹如破坏身体的“洪水”，而控制衰老的机制犹如泄洪的“闸门”。
闸门开得大，洪水汹涌，生物衰老就快；闸门开得小，洪水变成涓涓细流，生物就衰老得慢。不过闸门开多大，就要看为了生物物种能够延续，寿命多长才最合适。这就可以解释为什么所有生物的细胞结构和分子组成都高度相似，引起衰老的机制也基本相同，但衰老速度却可以相差万倍以上。
在生殖细胞中，这种“闸门“完全关闭，生殖细胞也就不会衰老。这也是为物种的延续所必须的，这样每一代的寿命才不会因为生殖细胞的衰老而缩短。在这个意义上，只有生殖细胞才代表物种连续不断的生命，而由体细胞组成的生物体只是生殖细胞的载体，其功能是保证生殖细胞所代表的物种的生命能够延续下去。
“开闸”大小显然是由基因调控状态控制的。几种生活在非洲不同雨量地区的鳉鱼，寿命差别可达数倍之多，如果把它们放在不会缺水的人工环境中饲养，这些鳉鱼的寿命仍然和在野外时相同。这说明“开闸”的控制机制已经融入鳉鱼的基因调控回路中，因此在脱离自然环境的情况下仍然会按照同样的方式运行。
不同动物的寿命与开始生殖的年龄呈正相关，即生殖过程开始早的动物，寿命也相对较短。例如线虫在第3天达到性成熟，寿命就只有17天左右；小鼠在35天时达到性成熟，寿命约2-3年；狗的性成熟期在1岁左右，寿命则是10-15年。同为动物，性成熟的时间差异如此之大，但是在每个物种中又相当恒定，这只能是通过基因调控实现的，也就是由程序控制的。
（图片来源：veer图库）
“闸门”开启程度对寿命的影响也可以从不同寿命的动物身体里面的细胞看出来。在一项实验中，科学家观察了从8种脊椎动物中提取的成纤维细胞和淋巴细胞对过氧化氢、百草枯、砷化合物、氢氧化钠等物质的抵抗能力，发现这些细胞的抵抗能力与它们原来所属动物的寿命呈正相关，即寿命越长的动物，细胞的抵抗力越强， “闸门”开得也越小。这个结果说明，程序控制在每个细胞内都在起作用。
既然生物的寿命是受“闸门”开启大小控制的，那控制闸门的机制又是什么呢？
控制闸门的那只手
1996年，英国科学家将一只母羊的乳腺细胞放入除去了细胞核的卵细胞内，再植入另一只母羊的子宫内，产下了一只克隆母羊“多利”（Dolly）。乳腺细胞是体细胞，但是与卵细胞的细胞质接触后就起到了生殖细胞的作用，可以发育成为一个完整的动物。多利还能够繁殖，并产下了自己的后代，说明这个体细胞的命运已经被彻底改变，不仅可以用来传宗接代，而且还无须改变自己的DNA序列，只需要卵细胞细胞质中的某些成分就行。
多利
（图片来源：wikimedia）
2005年，日本科学家山中伸弥发现，将4种蛋白质分子Oct4、Sox2、Klf4、c-myc引入体细胞内，就可以把体细胞转变成为“干细胞”，即可以像受精卵那样分化成为各种体细胞。2009年，中国科学家使用这种方法从一只雄性小鼠的身上取下一些皮肤细胞，然后用4种蛋白质处理后，再植入母鼠子宫，成功产出了一只活的小鼠，取名“小小”。“小小”还有繁殖能力，并且已经成功地产生了几代小鼠。 这说明这些蛋白质起到了克隆多利时卵细胞的细胞质所起的作用。
重要的是，这些蛋白质并不是什么“外来蛋白”，而是体细胞自己就可以生产的，因为体细胞就含有为它们编码的基因，只是由于某些原因没有在体细胞中被生产出来。而用人工的方式让这些蛋白质在体细胞中出现，体细胞就可以转化为生殖细胞。
这四种蛋白分子都是所谓的“转录因子”，它们结合在控制基因“开”和“关”的DNA序列（即所谓的“启动子”）上。如果这个过程被启动，基因中的DNA序列转变为蛋白质中的氨基酸序列，基因就处于“开”的状态，或者说基因被“表达”了。如果这个过程没有启动，基因就处于被“关”的状态，或者说被“沉默”了。
体细胞和生殖细胞含有同样的DNA和基因，但是几种转录因子就可以将体细胞转化为具有生殖能力的细胞，说明生殖细胞表达了一些能够使它们永葆青春的基因，或者表达这些基因的水平更高。
相同的DNA序列和基因，基因表达状况怎么会彼此不同呢？这就涉及到基因的两个控制机制。
一是DNA并不是“裸露”的，而是与许多蛋白质，特别是“组蛋白”结合在一起。在生理条件下，DNA是带负电的，而组蛋白组是带正电的，它们的结合会影响转录因子与基因启动子的结合，基因也就不能被表达。
使DNA从这些包裹状态解脱出来的一种方法就是减少组蛋白上的正电荷，这样组蛋白和DNA之间的结合就不紧密了。这个过程称为组蛋白的乙酰化，由一些酶催化。
另一种方式是给基因启动子上的序列戴上“帽子”，让转录因子“不认识”这些序列，使基因沉默。这个“帽子”就是在碱基C（胞嘧啶）上加的“甲基”，叫做DNA的“甲基化”。跟乙酰化类似，甲基可以被酶加上，可以被另一些酶去掉，也可以控制基因表达。
组蛋白的乙酰化和DNA的甲基化都不改变DNA的序列，但是能够影响基因的表达状况，这叫做DNA的“表观遗传修饰”（epigenetic modification）。因此体细胞和生殖细胞的差别，本质上在于它们表观遗传修饰的状况不同。
从寿命有限的体细胞到一直青春的生殖细胞，我们发现动物的寿命是由基因的表达状况决定的。而基因表达的状况归根到底还是由DNA的序列决定的。从生殖细胞的情况来看，每种生物都有使细胞永葆青春的手段，但是对体细胞使用多少这些手段，最终还是由各种生物的DNA序列决定。在生物与环境的相互作用过程中， DNA的序列也会逐渐调整，最能够使物种延续的序列就会被保留下来，进而形成控制生物寿命的信息回路。
目前，人们还不能对寿命进行大幅调控，也无法将人的寿命延长到几百岁。但是有一些信息回路能够在总体寿命基本一致的基础上，根据环境条件小幅调节生物的寿命，使得生物能够更好地适应环境的变化，人们对这些基因的作用了解也比较多。
4种信息通路，让动物能够小幅调节寿命
动物所处的环境特别是食物供应状况是经常变化的，动物也可以小幅调节自己的寿命来应对这些变化。总的来说，动物在食物充足时有两条信息通路增加合成反应，加快生长繁殖，同时降低生物的抵抗力，进而缩短寿命，以加快生物的更新换代；而在食物不足时，又有两条通路降低消耗，同时增加对逆境的抵抗能力，在保留生育能力的情况下延长寿命。
1.胰岛素/类胰岛素生长因子信息通路
在营养充足时，动物分泌比较多的“胰岛素”（insulin，简称INS）或“类胰岛素生长因子”（insulin-like growth factor-1,简称IGF-1），这些分子结合在细胞表面的受体上活化一系列酶，促进葡萄糖进入细胞，加快新陈代谢，使动物的生长和繁殖加速。同时，转录因子FOXO会被磷酸化，然后从细胞核内转移到细胞核外，失去转录因子的作用。FOXO蛋白本是动物抵抗逆境的“主控开关”，能够增加动物抵抗逆境的能力。抑制FOXO就会使得动物应对逆境的能力降低，寿命缩短。
相反，在食物匮乏时，INS和IGF-1的分泌减少，相关的酶也不能被活化，对FOXO的抑制解除，动物进入对抗逆境状态，接着生长和繁殖变慢，抵抗力增强，寿命延长。
从线虫到哺乳动物都使用这条信号通路，这是动物感知环境状况，调整自己生理活动和寿命的重要手段。敲除这条通路能使线虫的寿命加倍，也能延长果蝇和小鼠的寿命。
2.雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信息通路
“雷帕霉素”（rapamycin）是细菌分泌出来对抗真菌的物质。在动物实验中，雷帕霉素能够延长各种动物的寿命，从线虫、果蝇到小鼠都是如此。
雷帕霉素分子式
（图片来源：wikimedia）
哺乳动物细胞中与雷帕霉素结合的蛋白叫做 “雷帕霉素靶蛋白”（mammalian Target Of Rapamycin），简称mTOR，它是一种蛋白激酶，能够使其它蛋白分子磷酸化以调节它们的功能。
mTOR使细胞合成更多的核糖体，并且活化激酶S6K（使核糖体中S6蛋白磷酸化的酶），以促使细胞生产更多的蛋白质，同时抑制自噬作用，减少细胞中蛋白质的更新速度。mTOR还能促进脂肪酸的合成，使动物储存更多的脂肪。
mTOR并不直接感知食物供给的状况，而是从胰岛素/IGF-1信息通路中获得信息。在食物充足时，胰岛素/IGF-1信息通路被激活，然后通过一系列反应活化mTOR。mTOR被活化后会降低动物应对逆境的能力，进而缩短其寿命。而雷帕霉素则能够抑制mTOR的活性，从而延长动物的寿命。
除了这两条通路，动物还有直接感知食物不足并做出反应，进而延长动物寿命的信息通路。那就是AMPK信息通路和Sirtuin信息通路（戳这里可详细了解这两条通路是如何运作以延长寿命的）。
3.AMPK信息通路
1935年，科学家发现，对大鼠限食，即把食物供给量控制在随意进食时的60-70%，能够使大鼠的寿命几乎加倍。此外，减少其它动物的进食量，但又不到营养不良的程度，也可以延长各种动物的寿命，包括线虫、果蝇、哺乳动物（大鼠和小鼠）、灵长类动物（恒河猴），甚至真菌中的酵母。在哺乳动物中，限食可以延迟伴随着年龄增长而出现的疾病发生，如糖尿病、心血管疾病和癌症等。
由于在限食中总热量是最重要的因素，这种通过非基因手段延长动物寿命的方法又被称为“热量限制”（Caloric Restriction，简称CR）。有两条信息通路与CR延长寿命的作用有关，其中一条就是AMPK信息通路。
当食物不足时，动物细胞内合成高能分子ATP的“燃料”缺乏，使ATP的合成减少。ATP在“交出”能量后，会变为ADP和AMP，使得AMP/ATP的比值，或者ADP/ATP的比值增加。
这些比值的增加，会被“AMP依赖的蛋白激酶”（AMP-dependent protein kinase，简称AMPK）所感知， AMPK的形状随之改变，最终增加ATP的合成；同时还能抑制mTOR，活化“长寿蛋白”FOXO，增加细胞在逆境中的生存能力。
AMPK在各种生物中广泛存在，从酵母到人，其结构都高度一致，是调节能量代谢状况的重要蛋白。因此AMPK和FOXO蛋白一样，是动物的“延寿蛋白”。
AMPK还有一个重要功能，就是能够活化另一个“延寿蛋白”Sirtuin，进一步增强自己的作用。
4.Sirtuin信息通路
当食物不足时，动物的细胞内还会发生另一个变化，就是氧化程度增加。食物除了供给能量，还供给氢原子，使氧化型的“烟酰胺腺嘌呤二核苷酸”（简称NAD+）转换成还原型的NADH。在食物供给不足时，NADH的浓度会降低，而NAD+的浓度增加，使得细胞内NAD+/NADH的比值增加。
NAD+的浓度增加时，会使“依赖于NAD+的蛋白去乙酰化酶”（NAD-dependent protein deacetylases，在酵母中叫做sir2）被激活。Sir2能够除去蛋白分子中的乙酰基，这一过程还需要NAD+的参与，这就使得sir2蛋白能够感知细胞中NAD+/NADH的比值，也就是感知细胞的能量状态。
当蛋白分子被除去乙酰基后会带上正电，如果被除去乙酰基的蛋白是与DNA结合的组蛋白，则会使得与带负电的DNA结合增强，染色质的结构更为紧密，使得转录因子无法结合到基因的启动子上，导致许多基因被关闭。
增加酵母中这个酶基因的拷贝数可以延长酵母寿命的30%左右，而敲除这个基因则会使酵母的寿命缩短。Sir2延长寿命的效果随后也在线虫和果蝇中被观察到。进一步的研究发现，所有的生物都含有这个基因，改称为Sirtuin，简称SIRT。实验证据表明，从酵母、线虫、果蝇到哺乳动物，SIRT蛋白都起到“长寿蛋白”的作用。
与FOXO蛋白和AMPK的作用类似，SIRT蛋白能够增加线粒体的数量和活性，合成更多的ATP；增加细胞对抗活性氧的能力，使细胞更能抵抗逆境；SIRT蛋白还能够活化AMPK，增加FOXO蛋白的活性，同时抑制mTOR信息通路，进一步增强细胞在逆境下的生存能力。
生于忧患，死于安乐
动物在顺境时寿命缩短，在逆境时寿命延长，似乎和人们直觉中的“常理”相反：条件差时动物应该活得更短啊！但是在资源缺乏时延缓衰老和生殖，同时在食物重新出现时仍然能够生殖的动物，就比那些不能这样做的动物有更大的优越性。这是逆境导致寿命延长的根本原因。顺境时“抓紧时间”生长繁殖，加快改朝换代（即缩短个体的寿命）以增加自然选择的效率，逆境时“以拖待变”，反而对物种的生存更加有利。
这四条信息通路能够影响动物的寿命，但是程度有限，一般不超过动物原有寿命的50%。即使敲除线虫的胰岛素信息通路能够使线虫的寿命加倍，也不过使线虫能够活40来天而已，绝不可能延长到小鼠的2-3年，因此这只是动物寿命的“微调”，但是对于我们已经有重要意义。
这四条信息通路的工作方式告诉我们：只要程度不太严重，逆境可以延长寿命。逆境不仅指缺食，还包括缺氧、高温、低温、电离辐射、活性氧等。这些环境中的有害因素，如果不超过生物能够承受的程度，就能够激活生物的维护和修复机制，反而使生物活得更健康。
相反，过度“完美”的环境反而会缩短寿命。现代社会的营养过剩会激活胰岛素/IGF-1信息通路和mTOR的信息通路，抑制MAPK信息通路和Sirtuin通路，使人们的抵抗力下降，进而促使糖尿病、心血管病、癌症等疾病的发生率增加，这或许能给我们一些“长寿” 的提示。
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